Nhóm Insulin

Insulin là một hormon polypeptid do tế bào beta của đảo Langerhans tuyến tụy tiết ra. Tác dụng chính của insulin lên sự ổn định nồng độ đường huyết xảy ra sau khi insulin đã gắn với các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào của các mô nhạy cảm với insulin, đặc biệt là gan, cơ vân và mô mỡ. Insulin ức chế tạo glucose ở gan, tăng sử dụng glucose ở ngoại vi và do đó làm giảm nồng độ glucose trong máu. Nó còn ức chế sự phân giải mỡ và do đó ngăn sự tạo thành các thể ceton. Ngoài ra, insulin còn làm tăng hoạt tính của glucokinase, glycogensynthetase, thúc đẩy sự tiêu thụ glucose và tăng tổng hợp glycogen ở gan. insulin làm giảm sự thuỷ phân lipid, protid nhưng đồng thời làm tăng sự tổng hợp lipid và protid từ glucid, kết quả là làm hạ glucose máu.

Nhóm Sulfonylurea

Dựa vào những nghiên cứu thực nghiệm trên tuyến tụy cô lập, đảo tụy cô lập và nuôi cấy tế bào beta, Pfeifer và cộng sự (1981) đã chứng minh rằng, tác dụng hạ glucose máu của các nhóm thuốc thuộc dẫn xuất sulfonylurea là do tác dụng trên receptor bề mặt K+ATPase của tế bào beta ở đảo Langerhans. Sulfonylurea gắn vào thụ thể bề mặt của màng tế bào beta (ở tụy) và ức chế kênh K+ nhạy cảm với ATP ngăn không cho K+ thoát ra, làm màng tế bào beta bị khử cực. Sự khử cực màng tế bào lại gây mở kênh calci phụ thuộc điện thế, cho phép calci ngoài tế bào chảy vào trong tế bào, lượng calci được tăng lên trong bào tương sẽ kích thích giải phóng insulin

Cơ chế tác dụng hạ đường huyết của các thuốc sulfonylurea dựa trên hai tác dụng cơ bản: kích thích tế bào beta, và tăng hiệu lực tác dụng của insulin nội sinh và ngoại sinh. Tác dụng chính của sulfonylurea là kích thích bài tiết insulin, không có tác dụng trên tổng hợp insulin. Khả năng kích thích giải phóng insulin của tế bào beta của sulfonylurea phụ thuộc vào khả năng gắn với các thụ thể đặc hiệu. Như vậy sulfonylurea chỉ có tác dụng khi tế bào beta không bị tổn thương. Tác dụng làm tăng hiệu lực của insulin nội sinh và ngoại sinh thực hiện bằng ức chế enzym insulinase của gan, ức chế kết hợp insulin với kháng thể và với protein huyết tương. Ngoài tác dụng kích thích trực tiếp, sulfonylurea còn làm tế bào beta nhạy cảm với các chất kích thích tiết insulin khác, và đặc biệt là làm tăng giải phóng insulin để đáp ứng với nồng độ cao của đường trong máu.

Một số nghiên cứu gần đây chứng minh là các thuốc này còn làm tăng số lượng receptor của insulin ở bạch cầu đơn nhân to, tế bào mỡ, hồng cầu, do đó làm tăng tác dụng của insulin. Theo Krall (1985), các dẫn xuất sulfonylurea có tác dụng kích thích giải phóng ra somatostatin, chính somatostatin ức chế giải phóng glucagon, cho nên cũng gây hạ glucose máu.

Sơ đồ tư duy các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ tuýp 2.

Nhóm Meglitinid (glinid)

Tác động lên thụ thể đặc hiệu SUR1 với sulfonylurea nhưng ở vị trí gắn khác nhau làm chẹn kênh K+ nhạy cảm với ATP, gây khử cực màng tế bào dẫn đến mở kênh calci. Calci kích thích tế bào Beta tụy giải phóng insulin, làm hạ nhanh glucose huyết do kích thích tiết insulin. Khác với sulfonylurea, meglitinid có đặc điểm gắn nhanh và kiểm soát đường huyết sau khi ăn. Thuốc kích thích pha đầu tiên trong bài tiết insulin khi có tăng đường huyết, giảm nguy cơ hạ đường huyết. Ngoài ra, do thuốc tách ra khỏi thụ thể đặc hiệu nhanh làm rút ngắn giai đoạn kích thích bài tiết insulin, làm giảm nguy cơ tăng cao insulin trong máu nên tránh được tình trạng hạ glucose máu và sự suy kiệt tế bào beta tụy. Thuốc cũng làm tăng nhạy cảm của tế bào đích với insulin.

Nhóm Biguanid

Đại diện duy nhất còn được dùng của nhóm này là Metformin, đây là thuốc đầu tay trong điều trị đái tháo đường. Nhóm biguanid có cơ chế tác dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurê. Không giống sulfonylurê, metformin không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào beta tuyến tụy. Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người không bị đái tháo đường. Ở người đái tháo đường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết (trừ trường hợp nhịn đói hoặc phối hợp thuốc hiệp đồng tác dụng). 

Metformin làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương, khi đói và sau bữa ăn, ở người bệnh đái tháo đường typ II (không phụ thuộc insulin).

Nhóm Thiazolidinedion

Các thiazolidinediones (TZDs) là chất tăng tính nhạy cảm với insuline tại các mô đích thông qua tác dụng kích hoạt thụ thể sao chép trên nhân tế bào (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma - gọi tắt PPAR-gamma), thụ thể này chủ yếu ở mô mỡ, làm tăng độ nhạy của insuline với mô đích như mô mỡ, gan, cơ. Nó hoạt hóa GLUT4 tăng nhập và sử dụng glucose trong tế bào; do đó cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết khi dùng đơn trị liệu hay phối hợp với các thuốc hạ đường huyết khác. Ngoài ra, thuốc còn cân bằng chu kì glucose-axit béo trong cơ thể, tăng sản xuất adiponectin, làm tăng hoạt động của insulin. TZDs còn có tác dụng có lợi trên huyết áp như trương lực mạch và chức năng nội mạc. Tuy nhiên, những tác dụng này không phải lúc nào cũng giúp cải thiện được chức năng tim mạch. Các phản ứng phụ thường gặp bao gồm tăng trọng lượng, tiêu xương, giữ chất lỏng, phù và sự lắng đọng của CHF có thể có liên quan tới ung thư bàng quang..

Nhóm ức chế DPP-4

Từ thập niên 60, các khoa học gia đã chú ý đến vai trò của hệ tiêu hóa trong việc bài tiết insulin. Ở người bình thường khi có kích thích của thức ăn, ruột tiết ra chất trung gian giúp bài tiết insulin (hiệu ứng incretin). Nhưng ở người ĐTĐ týp 2 hiệu ứng này giảm rõ rệt. Hai hormon thuộc nhóm này là GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) do tế bào K ở hỗng tràng bài tiết và GLP-1 (glucagon-like peptide-1) do tế bào thần kinh-ruột L của hồi tràng tiết ra. Hai hormon nội tiết này được giải phóng bởi đường tiêu hoá liên lục trong ngày, và mức độ tăng lên sau bữa ăn. Hai chất này là một phần của hệ thống điều hoà sinh lý sự ổn định glucose của cơ thể. Khi  nồng độ glucose máu bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 và GIP sẽ tăng quá trình tổng hợp  và giải phóng insulin từ tế bào beta của tuỵ bằng cách kích hoạt AMP vòng trong tế bào. GLP-1 còn làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha của tuỵ, dẫn đến làm giảm sản xuất glucose ở gan, làm chậm thức ăn từ dạ dày xuống ruột và tác động lên não ức chế sự thèm ăn, tăng trưởng và biệt hóa tế bào β (ở động vật).. Tuy nhiên, hầu hết incretin (GLP-1 và GIP) nội sinh bị enzym DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) phân cắt nhanh sau khi phóng thích vài phút. Men DPP-4 là men serin protease ở màng tế bào, có nhiều tại thận, ruột, tủy xương, gan, tụy, nhau thai, tuyến ức, lách, tế bào thượng bì, tế bào nội mô mạch máu, tế bào dòng lympho và dòng tủy. Thuốc ức chế DPP-4 giúp kéo dài T½ của các incretin điều hòa bài tiết insulin và glucagon, sẽ làm tăng nồng độ và kéo dài thời gian hoạt động của hai hormon trên, làm tăng giải phóng insulin và giảm glucagon trong tuần hoàn. Bốn thuốc ức chế DPP-4 hiện có trong điều trị đái tháo đường týp 2 là sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, và linagliptin.

Nhóm chất chủ vận GLP-1

Hoạt chất chính: Exenatid, liraglutid, albiglutid, lixisenatid, dulaglutid

Các thuốc này được gọi là mimestic incretin (bắt chước giống như chức năng của incretin) được biết đến như một chất chủ vận receptor của glucagon hay còn gọi là chủ vận GLP1. Incretin là hormone  tự nhiên trong cơ thể. Incretin có tác dụng hạ đường huyết sau khi ăn. Insulin là cũng là hormone có tác dụng hạ đường huyết. Mmimetics Incretin hoạt động giống nhau incretin trong cơ thể giúp làm giảm lượng đường của cơ thể sau khi ăn, kích thích sự phóng thích của insulin bởi tuyến tụy sau khi ăn ngay cả trước khi lượng đường trong máu tăng lên, ngăn chặn sự phóng thích glucagon do tuyến tụy tiết ra. Glucagon là một hormone kích thích gan tân tạo đường đưa vào máu, làm chậm sự hấp thu của glucose vào máu bằng cách giảm tốc độ rỗng của dạ dày sau khi ăn, làm dễ chịu hơn sau bữa ăn ít hơn bình thường. Những thuốc này giúp cho giữ mức đường huyết trong máu  ở một phạm vi mục tiêu nhất định mà không gây ra trường hợp hạ đường huyết quá mức hay tăng trọng lượng cơ thể, trừ khi chúng được sử dụng kết hợp với các thuốc khác mà cũng có tác dụng này.

Nhóm ức chế men alpha-glucosidase

Có 3 thuốc thuộc nhóm này là acarbose, voglibose và miglitol. Tác dụng của thuốc là ức chế alpha-glucosidase. Cụ thể chất ức chế alpha-glucosidase là các saccharide hoạt động như chất ức chế sự cạnh tranh của các enzyme cần thiết để tiêu hóa carbohydrate : đặc biệt enzym alpha-glucosidase trong đường tế bào viền của ruột non. Các chất ức chế alpha-glucosidase ruột kết hợp màng tế bào để  thủy phân các carbohydrat phức tạp như oligosaccharides, trisaccharides và disaccharides đến glucose và các monosaccharides khác trong ruột non. Các carbohydrate phức  tạp bao gồm bánh mì, ngũ cốc, mì ống, gạo, bột, đậu, khoai tây, ngô. Thuốc này không ảnh hưởng đến đường đơn có trong các loại thực phẩm như trái cây, nước trái cây, sữa, mật ong, món tráng miệng và kẹo. Việc ức chế các hệ enzym alpha-glucosidase làm giảm tỷ lệ tiêu hóa carbohydrate. Ít đường được hấp thụ vì các carbohydrate không bị phân hủy thành các phân tử glucose. Ở những bệnh nhân tiểu đường , tác dụng ngắn hạn của các liệu pháp thuốc này là làm giảm mức đường huyết hiện tại: hiệu quả lâu dài là giảm lượng HbA1c. Những thuốc này không kích thích tuyển tụy sản xuất insulin nên chúng sẽ không gây ra hiện tượng hạ đường huyết thấp trừ khi chúng được sử dụng với các loại thuốc khác điều trị bệnh tiểu đường.Ưu điểm: Dùng một mình, thuốc nhóm này không làm tụt đường huyết, cải thiện đường huyết sau ăn. Nhược điểm: Phải dùng theo bữa ăn 3 lần/ngày, gây tác dụng phụ tiêu hóa (đầy bụng, tiêu chảy), thường phải phối hợp với một loại hạ glucose máu khác. Thuốc uống ngay trong khi ăn, tốt nhất là ngay sau miếng cơm đầu tiên. Trong bữa ăn phải có carbohydrat để thuốc tác dụng.

Nhóm ức chế SGLT2

Đây là một nhóm thuốc mới được sự chấp nhận của FDA trong điều trị ĐTĐ typ 2 vào đầu năm 2014. Nhóm này ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) ở ống lượn gần. SGLT2 một dạng protein, giúp tái hấp thu glucose vào máu, được gọi là protein vận chuyển. Bằng cách ngăn chặn các protein này thì glucose được hấp thu vào máu ít hơn và lượng glucose dư thừa sẽ được thải qua nước tiểu, giảm đường huyết trong cơ thể. Tuy nhiên có thể gây nhiễm trùng đường tiết niệu, âm đạo, nước tiểu do tạo môi trường thuận lợi cho nấm men, vi khuẩn phát triển. Chất ức chế SGLT2 hoạt động độc lập và có thể sử  dụng kết hợp với thuốc hạ đường huyết khác.

Chất tương tự Amylin

Amylin là hormon do tế bào beta tuyến tụy tiết ra cùng với insulin, sau khi ăn. Pramilintid là chất tổng hợp tương tự amylin (giữ lại phần hoạt tính, giảm bớt phần độc hại). Nó hợp lực với amylin, hạn chế tiết glucagon, thúc đẩy tái hấp thu glucose, làm chậm việc đổ thức ăn từ dạ dày vào ruột, tăng trạng thái no, do đó làm giảm đường huyết. Pramlintide được sử dụng với insulin trong bữa ăn và với một chế độ ăn kiêng và chương trình tập thể dục thích hợp để kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân đái tháo đường type 1 và typ 2.